Cooperativity of Transcription Factors in Inflammation and Cancer

English

In the last few years it became increasingly evident that inflammatory processes are involved in cancer development. The transcription factor NF-kappa B has a crucial role in this context, as it can be activated by a great variety of inflammatory stimuli leading to the expression of regulators of the immune defense as well as survival genes. An activation of this transcription factor in combination with oncogenes such as c-Myc can lead to malignant transformation of cells or can trigger other pathological reactions. It is general assumed that synergistic cooperativity of several factors is pivotal for cancerogenesis. The aim of our project is to elucidate a potential cooperativity between the transcription factors NF-kappa B, c-Myc, androgen receptor and ERG. Preliminary experiments of our group could show correlations of these factors in prostate cancer. Furthermore, we could prove that some of them interact physically and that they influence each other functionally. The proposed project will investigate these molecular interactions in more detail and on two major levels: on one hand in prostate cancer and on the other hand by mathematical methods of systems biology. To that end, we will analyze the binding of transcription factors to cognate DNA elements; we will determine cooperative regulations of target genes; we will assess mutual transcriptional regulations of the transcription factors themselves and their upstream signaling pathways and we will finally investigate the feedback mechanisms that lead to a new steady state after a perturbation of the signaling network. Since two PhD students of our group are already funded by scholarships, the budget of the project can be used efficiently for building up a productive project team.

Deutsch

In den letzten Jahren wurden immer mehr molekulare Zusammenhänge zwischen Entzündungsprozessen und Krebsentstehung entdeckt. Eine wichtige Rolle dabei spielt der Transkriptionsfaktor NF-kappa-B, der durch verschiedene Stimuli aktiviert werden kann und Regulatoren der Immun-Abwehr induziert, sowie Gene, die zelluläre überlebenssignale vermitteln. Wenn dieser Faktor gemeinsam mit Onkogenen (wie z.B. dem Transkriptionsfaktor c-Myc) aktiviert wird, kann es zur Entartung von Zellen und anderen pathologischen Prozessen kommen. Es wird vermutet, dass dabei ein synergistisches Zusammenwirken verschiedener Faktoren eine Rolle spielt. Das Ziel unseres Projektes ist es Kooperativitäten zwischen den Transkriptionsfaktoren NF-kappa-B, c-Myc, Androgen Rezeptor und ERG zu untersuchen. Vorversuche unserer Gruppe haben gezeigt, dass Korrelationen zwischen diesen Faktoren bei Prostata-Krebs existieren, dass manche diese Faktoren direkt miteinander interagieren und dass sie sich funktionell gegenseitig beeinflussen. Im vorliegenden Projekt sollen die molekularen Wechselwirkungen dieser Faktoren nun auf zwei Ebenen genauer untersucht werden: einerseits experimentell in Prostatakrebs-Modellen; andererseits über mathematische Methoden der Systembiologie. Dabei sollen Bindungen der Transkriptionsfaktoren an DNA-Sequenzen analysiert werden, kooperative Regulationen von Zielgenen, gegenseitige transkriptionelle Regulationen der Transkriptionsfaktoren und der übergeordneten Signalwege sowie die Rückkoppelungsmechanismen, die bei einer Veränderung des Signal-Netzwerkes zu einem neuen Gleichgewichtszustand führen. Da bereits zwei Doktoranden der Gruppe über Stipendien finanziert sind, könnten die beantragten Mittel effizient zum Aufbau einer produktiven Projekt-Arbeitsgruppe eingesetzt werden.

• Johannes A. Schmid: group leader

• Bastian Hoesel: Postdoc

• Christos Tsiapalis: PhD student
  working at the Section for Science of Complex Systems of Med. Univ. Wien

• Naila Malkani: PhD student - with a scholarship from the Higher Education Commission Pakistan

• Kalsoom Sughra: PhD student  - with a scholarship from the Higher Education Commission Pakistan
  (finished the thesis in Oct. 2012)

• Sandra Winkler: Master student (FH Campus Wien, finished her thesis in Sept. 2012

Collaborating scientists from the Section for Science of Complex Systems:

• Stefan Thurner

• Rudolf Hanel

a) Peer-reviewed

1. Hoesel B. and Schmid J.A.: The complexity of NF-kappaB signaling in inflammation and cancer. Molecular Cancer (2013), 12(1):86.

2. Hoesel B, Malkani N, Hochreiter B, Basílio J, Sughra K, Ilyas M, Schmid JA. Sequence-function correlations and dynamics of ERG isoforms. ERG8 is the black sheep of the family. Biochim Biophys Acta. 2016 Feb;1863(2):205-18.

3. Kalsoom Sughra, Muhammad Ilyas, Bastian Hoesel, Naila Malkani, Andreas Birbach, Anuruddhika Wanasinghe, Nicolas Kozakowski, Christos Tsiapalis, Rudolf Hanel, and Johannes A. Schmid: ERG forms a signaling network with NF-κB and c-Myc in prostate cancer (in process)

4. Bastian Hoesel, Naila Malkani, Mario Kuttke, Susanne Humpeler, and Johannes A. Schmid: Androgen receptor and NF-kappa B: A repellent relation (in process)

b) Non peer-reviewed

Currently none

c) Stand-alone publications

• PhD Thesis of Kalsoom Sughra from Oct. 2012 at the Medical University Vienna

• Master Thesis of Sandra Winkler from Sept. 2012 at the FH Campus Wien

• PhD Thesis of Naila Malkani, May 2014, Medical University Vienna

d) Publications for the general public and other publications

• Entzündung, Krebs, Infarkt: Drei Krankheitsprozesse, die komplex miteinander verbunden sind.
  Article for OpenScience

• Oliver H. Krämer, Inst. f. Biochemie und Biophysik, Friedrich-Schiller-Universität Jena, Germany
• Jürgen Bernhagen, Dept. of Biochemistry and Molecular Cell Biology, Institute of Biochemistry, University Hospital RWTH Aachen
• Ming Jiang, Vanderbilt Univ., USA